Често срещан признак на болестта на Алцхаймер е прекомерното натрупване

Често срещан симптом на заболяването на Алцхаймер е несъразмерното струпване на два типа протеини в мозъка: плетеници от тау протеини, които се натрупват вътре в клетките, и амилоид-β протеини, които образуват плаки отвън клетките. Изследователите не знаят по какъв начин тези протеинови отлагания са свързани с другия главен признак на заболяването: гибелта на невроните в мозъка.

Проучване на учени от Broad Institute на MIT и Харвард, оповестено през днешния ден в Nature Neuroscience, загатва някои отговори на този въпрос. Екипът употребява нов способ, който създаде, с цел да разкрие по какъв начин мозъчните кафези, ситуирани покрай тези протеини, се трансформират, до момента в който заболяването прогресира в миши модел на Алцхаймер. Техниката, наречена STARmap PLUS, е първата, която по едно и също време картографира генната експресия на обособени кафези и тяхното местонахождение, както и пространственото систематизиране на характерни протеини в непокътнати тъканни проби.

Изследователите са употребявали своя метод, с цел да изследват мозъчната тъкан от модела на мишка на Алцхаймер на два разнообразни стадия на болестта и при висока пространствена разграничителна дарба. В по-ранния стадий те следят централно ядро от амилоидна плака, заобиколено от тип имунна клетка в мозъка, наречена микроглия, за която е известно, че играе роля при заболяването на Алцхаймер. Микроглиите, които са по-близо до плаките, демонстрират генетични сигнатури, които са свързани с невродегенерация.

Учените откриха и външни обвивки на два други вида мозъчни кафези, които се появиха по-късно в хода на болестта. Тази конструкция на ядрото и обвивката и разликите в генната експресия на клетките към протеините дават на учените по-ясна картина за това по какъв начин клетките реагират на протеиновите отлагания в мозъка - прозрения, които един ден могат да оказват помощ на учените да оценят съществуващите лекувания на Алцхаймер и да разработят нови.

„ От тези типове изследвания можете да извършите извод какво се случва по доста по-подробен метод, в сравнение с бихте могли, в случай че просто погледнете кафези от разпръснати тъканни проби, които към този момент нямат своя тримерен подтекст “, сподели Морган Шенг, съ- старши създател на проучването, главен член на института и съдиректор на Stanley Center for Psychiatric Research в Broad и професор по неврология в MIT. „ Това е ново измерение на транскриптомиката и мисля, че ще бъде в действителност въздействащо. “

Проучването се основава на предходна версия на техниката, наречена STARmap, създадена от Xiao Wang, който е съ-старши създател на проучването, главен член на института и Merkin Fellow в Broad и професор по химия в MIT.

„ Това е вълнуващо усъвършенстване на STARmap, тъй като в този момент можем взаимно да картографираме целия транскриптом дружно с протеини в същите тъканни срезове и доста болести включват промени в локализацията на протеина и пост-транскрипционните модификации “, сподели Уанг.

Проектът също е в съдействие с учени от Genentech и е управителен от съавтори от Stanley Center: Hu Zeng, постдокторант; Jiahao Huang, приключил студент; и Haowen Zhou, гостуващ откривател.

Изработване на карта

За да проучва тъканни проби благодарение на STARmap PLUS, екипът на Wang употребява молекулярни сонди за разкриване на характерни иРНК и амплифицирането им като ДНК последователности. Те също по този начин употребяват антитела за маркиране и идентифициране на характерни протеини. След това те третираха химически тъканта, с цел да закотвят ДНК и протеините в естествените им позиции в границите на гел. И най-после, те използваха in situ секвениране и изображения, с цел да основат триизмерна карта на маркираните протеини, както и експресията на повече от 2700 гена.

Учените откриха, че процеси като възпалителния отговор на мозъка и диференциацията на глиалните кафези като микроглията са свързани с прогресията на болестта. Въпреки че други откриватели преди този момент са следили конструкция ядро-черупка към плаката, новите данни за генната експресия разкриват, че микроглията е по-„ задействана “, с цел да провокира инфекциозен отговор по-близо до плаката. Учените споделят, че това значи, че микроглията евентуално се задейства наоколо до плаки, евентуално набирайки други кафези, с цел да образуват външните обвивки, заобикалящи плаките, вместо да се задейства надалеч и по-късно да се приближи. Разбирането по кое време, къде и по какъв начин се задейства микроглията може да бъде значима част от дешифрирането на тяхната роля в заболяването.

Уанг споделя, че основно преимущество на STARmap PLUS е, че събира информация както за протеини, по този начин и за генна експресия от една проба, което улеснява подравняването и сравняването на разнообразни типове данни с висока резолюция. Той може също по този начин да открие характерности, по-малки от клетките, което оказва помощ да се разграничат обособените кафези, даже когато са гъсто скупчени в мозъка. STARmap PLUS също е мащабируем и може да бъде приспособен за картографиране на други протеини или даже на целия транскриптом.

Отвъд заболяването на Алцхаймер

Изследователите споделят, че решаваща последваща стъпка ще бъде потреблението на метода за проучване на прогресията на Алцхаймер в проби от човешка мозъчна тъкан. Това ще помогне да се дефинира степента, до която клетъчните промени, които се случват в миши модели, съставляват процеси при пациенти с Алцхаймер.

При скотски модели учените също биха могли да употребяват метода да отговори на въпроси по отношение на новите тактики за лекуване. Например, в случай че антителата са в положение да доближат и изчистят плаките, близката микроглия връща ли се в своите неактивирани положения и отдалечава ли се от плаките? Елиминирането на плаката или инактивирането на микроглията предотвратява ли близката невродегенерация?

STARmap PLUS може също по този начин да помогне на откривателите да схванат други болести, като рак, да научат повече, да вземем за пример за това по какъв начин имунните кафези нападат тумори. Методът може също по този начин да способства за изследвания върху шизофрения и други мозъчни болести.

„ Има миши модели на психиатрия, при които знаем от други изследвания, че има доста разнообразни неща, които се случват в разнообразни елементи на мозъка “, сподели Шенг. „ Ще бъде просто прелестно да мога да видя всичко с един размах. “

Тази работа беше подкрепена частично от фондацията Searle Scholars, Центъра за психиатрични проучвания Stanley и Института Merkin.