Д-р Велизар Шиваров е началник на Лаборатория по Клинична имунология

Д-р Велизар Шиваров е шеф на Лаборатория по Клинична имунология и специализант по хематология към УМБАЛ „ Софиямед “. Завършил е медицина в МУ – София през 2003 година Притежва докторска степен по „ Имунология “, магистърска степен по „ Онкология “ и компетентност по Клинична имунология. Провел е образование в редица задгранични университети като Kyoto University (2006-2008), Yale University (2011-2012), Ulm University (2012-2014), INSEAD (2015), Harvard University (2016-2017).

Носител е премия Translational Research Training in Hematology на Европейската и Американската асоциации по хематология. Носител е на Голяма премия за млад академик „ Питагор “на МОН за 2014 година Рецензент е за повече от 10 интернационалните научни списания. Научните му ползи са в региона на молекулярната биология на B-лимфоцитите и на молекулярната биология и диагностика на хематологичните неоплазии.

Струва ми се, че в последното десетилетие всеки елементарен доктор е все по-близо до думите на Албърт Айнщайн „ Искам да знам мислите на Бог, останалото са просто детайлности. “ Причината за това станаха последните софтуерни достижения на високопроизводителното секвениране на нуклеинови киселини от второ потомство (наричано още „ next generation sequencing (NGS) “), което ни разреши по невиждан допреди десетилетие метод да разбираме молекулярните основи на множеството генетично обусловени вродени и добити болести. Промяната в софтуерните благоприятни условия и в разбиранията за молекулярните основи на живота в здраве и болест докара до това, което през днешния ден назоваваме „ персонализирана медицина “.

Голяма част от първите стъпки в региона на персонализираната медицина бяха направени в региона на хематологията по две съществени аргументи – тежестта на болесттите (т.е. „ здравната нужда “) и достъпността на биологичен материал за проучване. Станалите емблематични достижения на „ персонализираната “ хематология от края на 20. и началото на 21. век, а точно откритието на иматиниб за лекуване на болести с Филаделфийска хромозома и на АТРА за лекуване на промиелоцитна левкемия обаче за повече от 15 години се считаха по-скоро за изключение и доста откриватели и клиницисти със свити сърца следиха неналичието на важен прогрес в лекуването на най-тежките хематологични неоплазии, като острата миелоидна левкемия (ОМЛ), при която общата 5 годишна преживяемост едвам доближава 20% (1). Отиващата си 2017 година даде вяра, че създаването на персонализирани диагностични и прогностични подходи и медикаменти за остра миелоидна левкемия може в последна сметка да се увенчае с триумф. По-долу в резюме ще ги разгледаме.

Напредък в молекулярното и генетичното профилиране на ОМЛ

Анализът на данните от цялостното геномно и екзомно секвениране на ОМЛ сподели, че геномът на ОМЛ е относително безпаричен на разновидности по отношение на други неоплазии, а също по този начин, че главният профил на разновидностите може да се свърже с естественият развой на стареене на хемопоетичната тъкан (2, 3). Допълнително доказателство, че множеството от разновидностите, свързани с ОМЛ, са натурален и неминуем развой, са редицата данни за съществуването на по този начин наречената клонална хемопоеза с неразбираемо значение, която посредством NGS подходи се открива в до 10% от хората без хематологични болести над 70 години (4).

Чрез таргетно секвениране на 111-те най-често мутирани гени при ОМЛ при 1540 пациенти и комбинирането на тези данни с клиничните и цитогенетичните данни се стигна до дефиниране на нови геномно дефинирани подгрупи като пациенти с разновидности в гените за РНК-сплайсинг или за хроматина, пациенти с разновидности на TP53 гена и подгрупа на пациенти с разновидности на позиция

R172 на IDH2 гена (5). Тези данни могат да доведат до непосредствено транслиране в клиничната процедура в бъдеще, защото матемитическото моделиране на избора на терапия въз основа на тези геномни данни има капацитета за понижаване на броя на алогенните трансплантации с към 20% без да се повлияят клиничните резултати (6). От практическа позиция риск-адаптираната терапия при ОМЛ се основава на последните промени в по този начин наречената ELN (European LeukemiaNet) подредба, одобрена от интернационална експертна група в края на 2016 година (Табл. 1) (7).

Всички тези стъпки демонстрират все по-бързото нахлуване на геномните подходи за избор на подобаваща тактика на държание при избрания пациент от самата диагностика на болестта. Тази тактика е имплементирана в изследователската стратегия от клинични изследвания на редица кооперативни групи при изследване на ОМЛ в Западна Европа и Съединени американски щати. Значителен лечебен пробив обаче може да се реализира не просто посредством усъвършенстване и индивидуализиране на актуалните лечебни подходи, а посредством постигане до клиничната процедура на нови таргетни лечения или стандартни такива с усъвършенствани фармацевтични свойства. През 2017 година FDA утвърди три нови продукта за таргетна терапия при ОМЛ и един с усъвършенствани фармацевтични свойства.

Таблица 1. Генетична стратификация на риска съгласно ELN (2017) (7).

Мидостаурин

Вътрешните тандемни дупликации на FLT3 гена (FLT3-ITD) са най-неблагоприятната молекулярна аберация при ОМЛ (Табл. 1). Преди повече от 15 години беше показано, че един стауроспоринов аналог, изолиран от дрождите Streptomyces staurosporeus, може да инхибира мощните пролиферативни сигнали през мутилиралия FLT3 рецептор при ОМЛ. През 2017 година бяха оповестени резултатите от траялото повече от десетилетие фаза 3 изследване RATIFY, включващо 717 пациенти с ОМЛ под 60 годишна възраст с молекулярно потвърдени FLT3 разновидности (8). Пациентите са били рандомизирани в съответствие 1:1 да получават общоприета терапия плюс или мидостаурин или плацебо. Мидостаурин е прилаган като част от индукционната, консолидиращата и поддържащата терапия. Трансплантацията на костен мозък е била позволена по преценка на лекуващия доктор. Медианата на общата преживяемост (ОП) в групата на мидостаурин е 74.7 месеца по отношение на 25.6 месеца за плацебо групата. Съотношението на риска от летален излаз е 0.78 (95% ДИ: 0.63-0.96, P=0.009). Медианата на преживяемостта без събития в групата на мидостаурин е 8.2 месеца спр. 3.0 месеца в гурпата на плацебо (p=0.002). Ползата от мидостаурин не зависи от типа на FLT3 разновидността и от експресията. В центровете от Съединени американски щати използването на алогенна трансплантация е била доста по-ниска. Мидостаурин демонстрира наклонност за удължена преживяемост при пациентите, които са били подложени на алогенна трансплантация, само че не се открива статистически значима разлика сред мидостаурин и плацебо, в случай че трансплантацията е била осъществена по време на първата цялостна ремисия. Трябва да се означи, че мидостаурин не води до непредвидени токсични реакции и не ускорява миелосупресията, породена от стандартната терапия.

Това изследване е удивително по няколко аргументи. То е невиждано по мащаба на молекулярния разбор, защото са били скринирани повече от 3200 пациенти за съществуване на FLT3 разновидности за доста малко време. Това съставлява първата таргетна терпия, покзваща усъвършенстване на преживяемостта при огромна група пациенти с ОМЛ. В резултат на изследването се показва и по какъв начин един прогностичен маркер е насочил създаването на нов тип терапия и се трансформира в предиктивен за резултата от нея. Очевидни са обаче няколко минуса и проблеми с забранен отговор като да вземем за пример: Как алогенната трансплантация по време на първата ремисия повлиява клиничните резултати? Би ли подобрило клиничните резултати приложенитето на мидостаурин и след трансплантацията? Как повлияват отговора към мидостаурин други молекулярно-генетични маркери като разновидности на гените NPM1, DNMT3A, IDH1/2, TP53, KRAS.

Какъв е прфилът на резултатност и сигурност на мидостаурин при пациенти в преклонна възраст? Може ли той да се комбинира с епигенетична терапия като азацитидин или децитабин?

Така мидостаурин беше утвърден за клинично приложение от FDA април 2017 година и от EMA през септември 2017 година за приложение в композиция с стандартна химиотерапия на възрастни пациенти с ОМЛ и разновидности на FLT3.

Свързани публикации.. Персонализирана медицина: Нутригенетика и нутригеномика – връзката сред генома и храната 0 Teчна биопсия: минало, настояще и бъдеще. Персонализирана медицина 0 Персонализирана медицина: Метастазирал колоректален карцином (мКРК): биомаркери и съпътстваща диагностика 0
Еназидениб

IDH1/2 разновидностите засягат тъкмо избрани кодони от двата гена и се откриват при към 10% от възрастните пациенти с ОМЛ, само че както беше маркирано нагоре може да съставляват независимо геномно дефинирана подгрупа. Причината за това е неповторимият левкемогенен механизъм на тези разновидности. Те водят до експресия на мутанти изоцитратдехидрогенази 1 и 2 с неоморфна каталитична интензивност, водещи до преференциално формиране на онкометаболита 2-хидроксиглутарат, а не на естествения метаболит 2-кетоглутарат. Това води до конкурентно инхибиране на редица ензими, наречени диоксигенази, от които огромна част вземат участие в епигентичната регулация на клетката. Поради тази причина IDH1/2 разновидностите имат както директрен препрограмиращ резултат, по този начин и паракринен върху левкемични кафези, които не притежват тези разновидности. Чрез методите на компютърното моделиране бяха създадени характерни инхибитори на мутантен IDH2 (AG-221; еназидениб) и мутантен IDH1 (AG-120; ивозидениб) ензим.

До този миг са оповестени междинните резултати от фаза 1/2 изследване с IDH2 инхибитора еназидениб рефрактерна/рецидивирала ОМЛ с такива разновидности (9, 10). Те демонстрират, че в перорална доза от 100 мг на ден еназидениб води до периодичност на общ отговор от 38.5% като при 26.6% от пациентите се реализира цялостна ремисия или цялостна ремисия с ненапълно хематологично възобновяване. Медианата на профължителността на отговора е 5.6 месеца и обща преживяемост от 9.3 месеца по отношение на 3 месеца при общоприета терапия. Подгруповият разбор демонстрира, че отговорът към еназидениб може да зависи от типа на разновидността. Отговорът също по този начин не зависи от превалирането на клона с разновидност и удостоверява паракринното деяние на онкометабоилита 2-хидроксиглутарат. Специфично затруднение на еназидениб е така наречен диференциационен синдром, който се развива заради индуцираната диференциация на миелоидните бласти при към 14% от пациентите и не се повлиява от незабавното прекъсване на приема на лекарството. Опасността от този синдром е включена като предизвестие към късата характерност на продукта при полученото бързо утвърждение от FDA през август 2017 година като лекарство-сирак за рецидивирала/рефрактерна ОМЛ с разновидност на IDH2.

Гемтузумаб озогамицин

Гемтузимаб озогамицин (ГО) е едно „ възкресено “ през 2017 година лекарство. То съставлява хуманизирано моноклонално антитяло-конюгат с токсина калихеамицин, ориентирано против човешкия CD33 антиген. Експресията на CD33 върху левкемичните миелобласти е вариабилна като към 2/3 от пациентите демонстрират експресия в най-малко 75% от левкемичните кафези, а всички пациенти имат откриваема експресия в най-малко част от бластите. През 2000 година лекарството получи ускорено утвърждение от FDA за лекуване на ОМЛ с експресия на CD33 при пациенти над 60 години и предизвестие за нараснала периодичност на венооклузивна болест (ВОБ). През 2010 година обаче лекарството беше изтеглено от пазара заради неналичието на усъвършенствани клинични резултати от фаза 3 изследването S0106 на SWOG групата и по-високата индукционна смъртност в групата лекувана с Гражданско отделение в доза 6 mg/m2. След 2010 година обаче станаха известни резултатити от няколко огромни университетски изследвания в Европа (GOELAMS, AML2006IR,39 MRC AML15,40 ALFA-070141 и NCRI AML1642). Особено впечатляващи са резултатите от изследването ALFA-0701 с рандомизирани 278 пациенти с ОМЛ на възраст 50-70 пациенти (11). Проучването е с 2 рамена – индукция единствено с даунорубицин (60 mg/m2) или в композиция с фракциониран Гражданско отделение (3 mg/m2 дневно 1, 4 и 7), както и еднократна доза Гражданско отделение (3 mg/m2) дневно 1 от двата циукъла консолидация. При сходна периодичност на цялостна ремисия пациентите. Лекувани с Гражданско отделение, са със значимо по-добра медиана на преживяемостта без събития (19.6 спр. 11.9 месеца; p=0.00018) и обща преживяемост (34 спр. 19.2 месеца; p=0.046). При това обаче резултатът е стеснен до цитогенетичните подгрупи с удобен и промеждутъчен риск. Тези изводи се удостоверяват и от огромен мета-анализ на 3 325 пациенти на нелекувана преди този момент ОМЛ, а точно, че Гражданско отделение в композиция със общоприета индукционна химиотерапия усъвършенстват преживяемостта при пациенти с удобен и промеждутъчен цигогенетичен риск (12). Честотата на вено-оклузивната болест е подвластна от дозата на Гражданско отделение, като е значимо по-ниска при 3 mg/m2 по отношение на 6 mg/m2.

Други очаквания

През 2017 година FDA утвърди за лекуване на обвързвана с терапия ОМЛ или ОМЛ с диспластични промени и продуктът CPX-351, който съставлява микрозомално енкапсулирана примес от цитарабин и даунорубицин в усъвършенствано съответствие 5:1. Обнадеждаващи са и първичните резултати с bcl-2 инхибитора венетоклакс при пациенти с ОМЛ в преклонна възраст.

През последните две години бяха направени на пръв взор дребни, само че в действителност значими достижения в създаването и уртвърждаването на подходи за персонализирано държание при такова тежко заболяване като острата миелодина левкемия. Разбира се ще са нужни няколко години до осезаема смяна в прогнозата на тези пациенти вследствие на тези достижения. Необходими са и политически и финансови решения, които да създадат напъните на няколко генерации откриватели и клиницисти бързо налични до допустимо максимален брой нуждаещи се по целия свят.

Авторът на тази публикация заявява неналичието на каквито и да е евентуални спорове на ползи.

Текстът е част от поредицата на БАПЕМЕД в Puls.bg - Персонализирана медицина



Литература

1. Sant M, Minicozzi P, Mounier M, Anderson LA, Brenner H, Holleczek B, et al. Survival for haematological malignancies in Europe between 1997 and 2008 by region and age: results of EUROCARE-5, a population-based study. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):931-42.

2. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SA, Behjati S, Biankin AV, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013 Aug 22;500(7463):415-21.

3. Ley TJ, Miller C, Ding L, Raphael BJ, Mungall AJ, Robertson A, et al. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2013 May 30;368(22):2059-74.

4. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2488-98.

5. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, Roberts ND, et al. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2016 Jun 09;374(23):2209-21.

6. Gerstung M, Papaemmanuil E, Martincorena I, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, et al. Precision oncology for acute myeloid leukemia using a knowledge bank approach. Nat Genet. 2017 Mar;49(3):332-40.

7. Dohner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Buchner T, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-47.

8. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 03;377(5):454-64.

9. Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, Fathi AT, Roboz GJ, Altman JK, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2017 Aug 10;130(6):722-31.

10. Amatangelo MD, Quek L, Shih A, Stein EM, Roshal M, David MD, et al. Enasidenib induces acute myeloid leukemia cell differentiation to promote clinical response. Blood. 2017 Aug 10;130(6):732-41.

11. Castaigne S, Pautas C, Terre C, Raffoux E, Bordessoule D, Bastie JN, et al. Effect of gemtuzumab ozogamicin on survival of adult patients with de-novo acute myeloid leukaemia (ALFA-0701): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1508-16.

12. Hills RK, Castaigne S, Appelbaum FR, Delaunay J, Petersdorf S, Othus M, et al. Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2014 Aug;15(9):986-96.