Ново разбиране за отслабването: Ключът е в мозъка, не в червата
Останалото, както споделят, е история. Революцията на GLP-1 докара до появяването на семаглутид, трансформирал се в Ozempic и Wegovy, и на тирзепатид, който стана Mounjaro и Zepbound — медикаменти, които трансформират радикално лекуването на затлъстяване. Те работят по предопределение — като мощни регулатори на апетита. Но редом с големия им триумф, истинската просвета, върху която е стъпило тяхното основаване, се е разпаднала, написа The Atlantic.
Че тези медикаменти въобще работят, се дължи на „ щастлива случайност “, споделя Ранди Сийли, откривател на затлъстяване от Университета на Мичиган. (Сийли е съветвал и получавал финансиране от компании, които създават GLP-1 лекарства).
Сега учените стартират да схващат за какво. През последните години изследвания демонстрираха, че GLP-1, който се отделя от червата, се разгражда доста бързо и съвсем няма резултат върху апетита. Но хормонът и неговите рецептори се намират естествено и в доста елементи на мозъка. Именно тези мозъчни рецептори евентуално са повода GLP-1 медикаментите да могат да потискат желанието за ястие — само че също по този начин, по анекдотични данни, и други стремежи. Лекарствата за намаляване в последна сметка са медикаменти за мозъка.
GLP-1 в мозъка, а не в червата
Лекарствата за затлъстяване се разграничават от естествения GLP-1 по значим метод: те работят доста по-дълго. GLP-1, освободен от червата, има полуживот от едвам няколко минути в кръвта, до момента в който семаглутид и тирзепатид остават дейни дни наред. Това е напълно съзнателно. Двете медикаменти са основани по този начин, че да устояват на разграждането, с цел да се инжектират единствено един път седмично. (Първото GLP-1 лекарство, ексенатид, въведено през 2005 година, се е инжектирало два пъти на ден — напредъкът е огромен).
Днешните медикаменти се ползват и в доста по-високи дози, в сравнение с естественият GLP-1 доближава в организма. Сийли счита, че са най-малко пет пъти повече — а евентуално и доста повече.
Това заливане на тялото с дълготрайни молекули евентуално разрешава на синтетичните GLP-1 медикаменти да обхванат там, където естественият хормон от червата не може — най-много надълбоко в мозъка. Първото потомство медикаменти, като ексенатид, към този момент са потвърдили, че пресичат кръвно-мозъчната преграда и засягат зони, свързани с вкус и гадене. Точно какво вършат Ozempic и наследниците му е по-малко ясно, само че те са толкоз ефикасни, че учените подозират, че доближават непосредствено до мозъка, директно или индиректно.
GLP-1 е мозъчен, не чревен хормон
Всичко това е значимо, тъй като мозъкът има лична GLP-1 система — обособена от чревната. Неврони в задния мозък (в основата на черепа) създават личен GLP-1, а рецепторите за него са разпръснати из целия мозък. В скотски опити активирането на тези рецептори потиска апетита.
Каролина Скибицка, невроучен от Penn State, споделя, че когато през 2012 година разгласява първото си проучване за въздействието на GLP-1 върху допаминовата система, лишило две години битка със скептични рецензенти. „ Идеята тогава се смяташе за налудничава “, споделя тя. (Скибицка е получавала средства от фондация, обвързвана с производителя на Ozempic – Novo Nordisk).
Сега към този момент има поредност от интелигентни опити с гризачи, показващи, че GLP-1 работи главно посредством мозъка. Например, при мишки, в които са изтрити мозъчните GLP-1 рецептори, медикаментите не потискат апетита. Освен това, резултатите на медикаментите не се лимитират до храната — гризачите пият по-малко алкохол и одобряват по-малко кокаин. А хората, които одобряват тези медикаменти, анекдотично оповестяват, че непринудено са спрели да пият, пушат, пазарят или демонстрират други компулсивни държания.
Има ли GLP-1 медикаменти против зависимости?
По-фино схващане на действието на GLP-1 в мозъка може да помогне да се подобрят съществуващите медикаменти. Гадене и повръщане са измежду най-честите странични резултати и като че ли вървят ръка за ръка с подтиснат вкус. Но тези признаци се ръководят от разнообразни мозъчни системи, изяснява невроученият Скот Каноски от Университета на Южна Калифорния.
Учените към този момент са разпознали мозъчни зони, в които GLP-1 аналозите могат да подтиснат апетита, без да предизвикват гадене — нещо, което отваря път към по-усъвършенствани лекарства.
Нови загадки
Дори когато учените се приближават до механизмите, по които работят GLP-1 медикаментите, пораждат нови загадки. Тирзепатид да вземем за пример задейства рецептори и за различен хормон – GIP, и това се показва като допустима причина да е по-ефикасен от семаглутид. Но през предишния месец Amgen разгласи ново лекарство, което блокира GIP, а също по този начин води до намаляване. Как е допустимо две медикаменти с противоположни резултати върху GIP да реализират същия резултат?
Учените са озадачени — само че не и сюрпризирани. Години наред обещаващи резултати при плъхове не се превеждаха в действителни лечения за хора. Други хормони — като грелин („ хормонът на глада “) и лептин („ хормонът на ситостта “) — по този начин и не доведоха до клиничен пробив. Най-новите медикаменти са сполучливи не тъй като разбираме GLP-1 радикално, а тъй като имахме шанс. А в създаването на медикаменти, колкото и просвета да има, от време на време всичко се свежда до случайност.
Може ли чревният GLP-1 да има друга функционалност?
В последна сметка, GLP-1 от червата към момента може да е значим – просто не за апетита. Хормонът се създава в края на тънките вътрешности и в дебелото черво и съставлява по-голямата част от GLP-1 в тялото, споделя доктор Даниел Друкер, ендокринолог от болничното заведение Mount Sinai в Торонто. Той отбелязва, че равнището му внезапно се покачва при чревни инфекции, което го насочва към роля в контрола на възпаленията.
Други учени към този момент изследват капацитета на GLP-1 медикаменти при възпалителни болести на червата, като улцерозен колит и заболяването на Крон. Но тук поражда нов проблем: доста от тези пациенти към този момент са поднормено тегло, а GLP-1 медикаментите са прекомерно ефикасни в свалянето на килограми.
Че тези медикаменти въобще работят, се дължи на „ щастлива случайност “, споделя Ранди Сийли, откривател на затлъстяване от Университета на Мичиган. (Сийли е съветвал и получавал финансиране от компании, които създават GLP-1 лекарства).
Сега учените стартират да схващат за какво. През последните години изследвания демонстрираха, че GLP-1, който се отделя от червата, се разгражда доста бързо и съвсем няма резултат върху апетита. Но хормонът и неговите рецептори се намират естествено и в доста елементи на мозъка. Именно тези мозъчни рецептори евентуално са повода GLP-1 медикаментите да могат да потискат желанието за ястие — само че също по този начин, по анекдотични данни, и други стремежи. Лекарствата за намаляване в последна сметка са медикаменти за мозъка.
GLP-1 в мозъка, а не в червата
Лекарствата за затлъстяване се разграничават от естествения GLP-1 по значим метод: те работят доста по-дълго. GLP-1, освободен от червата, има полуживот от едвам няколко минути в кръвта, до момента в който семаглутид и тирзепатид остават дейни дни наред. Това е напълно съзнателно. Двете медикаменти са основани по този начин, че да устояват на разграждането, с цел да се инжектират единствено един път седмично. (Първото GLP-1 лекарство, ексенатид, въведено през 2005 година, се е инжектирало два пъти на ден — напредъкът е огромен).
Днешните медикаменти се ползват и в доста по-високи дози, в сравнение с естественият GLP-1 доближава в организма. Сийли счита, че са най-малко пет пъти повече — а евентуално и доста повече.
Това заливане на тялото с дълготрайни молекули евентуално разрешава на синтетичните GLP-1 медикаменти да обхванат там, където естественият хормон от червата не може — най-много надълбоко в мозъка. Първото потомство медикаменти, като ексенатид, към този момент са потвърдили, че пресичат кръвно-мозъчната преграда и засягат зони, свързани с вкус и гадене. Точно какво вършат Ozempic и наследниците му е по-малко ясно, само че те са толкоз ефикасни, че учените подозират, че доближават непосредствено до мозъка, директно или индиректно.
GLP-1 е мозъчен, не чревен хормон
Всичко това е значимо, тъй като мозъкът има лична GLP-1 система — обособена от чревната. Неврони в задния мозък (в основата на черепа) създават личен GLP-1, а рецепторите за него са разпръснати из целия мозък. В скотски опити активирането на тези рецептори потиска апетита.
Каролина Скибицка, невроучен от Penn State, споделя, че когато през 2012 година разгласява първото си проучване за въздействието на GLP-1 върху допаминовата система, лишило две години битка със скептични рецензенти. „ Идеята тогава се смяташе за налудничава “, споделя тя. (Скибицка е получавала средства от фондация, обвързвана с производителя на Ozempic – Novo Nordisk).
Сега към този момент има поредност от интелигентни опити с гризачи, показващи, че GLP-1 работи главно посредством мозъка. Например, при мишки, в които са изтрити мозъчните GLP-1 рецептори, медикаментите не потискат апетита. Освен това, резултатите на медикаментите не се лимитират до храната — гризачите пият по-малко алкохол и одобряват по-малко кокаин. А хората, които одобряват тези медикаменти, анекдотично оповестяват, че непринудено са спрели да пият, пушат, пазарят или демонстрират други компулсивни държания.
Има ли GLP-1 медикаменти против зависимости?
По-фино схващане на действието на GLP-1 в мозъка може да помогне да се подобрят съществуващите медикаменти. Гадене и повръщане са измежду най-честите странични резултати и като че ли вървят ръка за ръка с подтиснат вкус. Но тези признаци се ръководят от разнообразни мозъчни системи, изяснява невроученият Скот Каноски от Университета на Южна Калифорния.
Учените към този момент са разпознали мозъчни зони, в които GLP-1 аналозите могат да подтиснат апетита, без да предизвикват гадене — нещо, което отваря път към по-усъвършенствани лекарства.
Нови загадки
Дори когато учените се приближават до механизмите, по които работят GLP-1 медикаментите, пораждат нови загадки. Тирзепатид да вземем за пример задейства рецептори и за различен хормон – GIP, и това се показва като допустима причина да е по-ефикасен от семаглутид. Но през предишния месец Amgen разгласи ново лекарство, което блокира GIP, а също по този начин води до намаляване. Как е допустимо две медикаменти с противоположни резултати върху GIP да реализират същия резултат?
Учените са озадачени — само че не и сюрпризирани. Години наред обещаващи резултати при плъхове не се превеждаха в действителни лечения за хора. Други хормони — като грелин („ хормонът на глада “) и лептин („ хормонът на ситостта “) — по този начин и не доведоха до клиничен пробив. Най-новите медикаменти са сполучливи не тъй като разбираме GLP-1 радикално, а тъй като имахме шанс. А в създаването на медикаменти, колкото и просвета да има, от време на време всичко се свежда до случайност.
Може ли чревният GLP-1 да има друга функционалност?
В последна сметка, GLP-1 от червата към момента може да е значим – просто не за апетита. Хормонът се създава в края на тънките вътрешности и в дебелото черво и съставлява по-голямата част от GLP-1 в тялото, споделя доктор Даниел Друкер, ендокринолог от болничното заведение Mount Sinai в Торонто. Той отбелязва, че равнището му внезапно се покачва при чревни инфекции, което го насочва към роля в контрола на възпаленията.
Други учени към този момент изследват капацитета на GLP-1 медикаменти при възпалителни болести на червата, като улцерозен колит и заболяването на Крон. Но тук поражда нов проблем: доста от тези пациенти към този момент са поднормено тегло, а GLP-1 медикаментите са прекомерно ефикасни в свалянето на килограми.
Източник: frognews.bg
КОМЕНТАРИ