Ключова функция на нашата имунна система е да открива и елиминира чужди патогени като бактерии и вируси. Имунните клетки, като Т-клетките, правят това, като разграничават различни видове протеини в клетките, което им позволява да открият наличието на инфекция или заболяване.
Тип Т-клетка, наречен цитотоксични Т-клетки, може да разпознае мутиралите протеини върху раковите клетки и следователно трябва да може да ги убива. При повечето пациенти обаче раковите клетки растат безконтролно въпреки наличието на Т-клетки.
Сегашното обяснение на учените защо Т-клетките не успяват да елиминират раковите клетки е, че се „изтощават“. Идеята е, че Т-клетките първоначално функционират добре, когато за първи път се изправят срещу раковите клетки, но постепенно губят способността си да убиват раковите клетки след многократни срещи.
Имунотерапии срещу рак като инхибитори на имунни контролни точки и CAR-T клетъчната терапия показа забележително обещание чрез индуциране на дълготрайна ремисия при някои пациенти с иначе нелечими видове рак. Въпреки това, тези терапии често не успяват да предизвикат дълготрайни отговори при повечето пациенти и изтощението на Т клетките е основен виновник.
Ние сме изследователи, които изучават начини за впрягане на имунната система за лечение на рак. Учени като нас работят, за да определят механизмите, контролиращи колко добре функционират Т клетките срещу тумори. В наскоро публикуваното ни изследване установихме, че Т-клетките се изтощават в рамките на часове след среща с ракови клетки.
Време на изчерпване на Т клетки
До момента, в който повечето пациенти са диагностицирани с рак, тяхната имунна система взаимодейства с развиващите се ракови клетки от месеци до години. Искахме да се върнем по-рано във времето, за да разберем какво се случва, когато Т-клетките се сблъскат за първи път с туморни клетки.
За да направим това, използвахме мишки, генетично модифицирани да развиват рак на черния дроб с напредване на възрастта, подобно на това как ракът на черния дроб развиват в хората. Въведохме проследими цитотоксични Т клетки, които специфично разпознават раковите клетки на черния дроб, за да анализират функцията на Т клетките и да наблюдават кои от гените се активират или изключват с течение на времето.
Използвахме също тези същите проследими Т клетки за изследване отговорът им при мишки, заразени с бактерията Listeria. При тези мишки открихме, че Т-клетките са много функционални и елиминират заразените клетки. Чрез сравняване на разликите между дисфункционалните Т-клетки от тумори и силно функционалните Т-клетки от заразени мишки, можем да установим гените, които кодират критични протеини, които Т-клетките използват, за да регулират функцията си.
В предишния ни работа, открихме, че Т-клетките стават нефункционални с драматично променена генетична структура в рамките на пет дни след среща с ракови клетки при мишки. Първоначално бяхме решили да се съсредоточим върху най-ранните времеви точки, след като Т-клетките срещнат ракови клетки при мишки с рак на черния дроб или метастатичен меланом, защото смятахме, че ще има по-малко генетични промени. Това би ни позволило да идентифицираме най-ранните и най-критичните регулатори на Т клетъчната дисфункция.
Вместо това открихме множество изненадващи отличителни белези на Т клетъчна дисфункция в рамките на шест до 12 часа, след като са срещнали ракови клетки, включително хиляди промени в генетичната структура и генната експресия.
Ние анализирахме различните регулаторни гени и пътища в Т клетките, срещащи ракови клетки, в сравнение с тези на Т клетки, срещащи заразени клетки. Открихме, че гените, свързани с възпалението, са силно активирани в Т клетки, взаимодействащи със заразени клетки, но не и в Т клетки, взаимодействащи с ракови клетки.
След това разгледахме как първоначалните ранни промени в генетичната структура на Т клетките се развиват с течение на времето. Открихме, че много ранните промени в ДНК са стабилизирани и подсилени с продължително излагане на ракови клетки, ефективно „отпечатване“ на дисфункционални модели на генна експресия в Т клетките. Това означаваше, че когато Т-клетките бяха отстранени от туморите след пет дни и прехвърлени на свободни от тумор мишки, те все още останаха нефункционални.
Повишаване на унищожаването на Т-клетки
Като цяло, нашето изследване предполага, че Т-клетките в туморите не работят непременно усилено и се изтощават. По-скоро са блокирани от самото начало. Това е така, защото отрицателните сигнали, които раковите клетки изпращат към заобикалящата ги среда, предизвикват дисфункция на Т клетките, а липсата на положителни сигнали като възпаление води до неуспех да се движат Т клетките на висока скорост.
Нашият екип е сега проучване на стратегии за стимулиране на възпалителни пътища в Т клетки, срещащи ракови клетки, за да ги накарат да функционират така, сякаш се сблъскват с инфекция. Нашата надежда е, че това ще помогне на Т-клетките да убиват по-ефективно техните мишени за рак.
Тази статия е препубликувана от The Conversation, нестопански новинарски сайт, посветен на споделянето на идеи от академични експерти. Разговорът има разнообразие от завладяващи безплатни бюлетини.
Написано е от: Мери Филип, Университет Вандербилт и Майкъл Рудлоф, Университет Вандербилт.
Прочетете повече:
Противораковата CAR-T терапия реинженерира Т-клетките, за да убиват тумори – и изследователите разширяват ограничените видове рак, към които може да се насочи
Експерименталната ваксина срещу рак на Moderna лекува, но не предотвратява меланома – биохимик обяснява как работи
Какво представляват лимфните възли? И може ли масажът наистина да подобри лимфния дренаж?
Авторите не работят, не консултират, не притежават дялове или не получават финансиране от която и да е компания или организация, която би се възползвала от тази статия, и не са разкрили никакви съответни връзки извън тяхното академично назначение.
Вижте коментарите
